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Tip:2021年9月药监局发布了体外诊断试剂临床试验技术指导原则,2022年3月国家药监局、国家卫生健康委发布了医疗器械临床试验质量管理规范,若早期回答的某些问题与最新法规有不一致的地方,以法规为准。
关于临床方案设计
选择体外诊断试剂临床试验机构除法规要求资质外还应考虑的因素有哪些
选择体外诊断试剂临床试验机构,除参照法规资质要求外,还应同时关注临床试验机构是否具备开展临床试验的条件和能力。首先,临床试验机构应具备开展相应检测项目的能力,应熟悉拟考核产品相应检测项目,日常开展相应检测。如为新产品新标志物,亦应选择熟悉相应方法或同类其他检测,并常规开展相关疾病诊疗工作的机构开展试验。对机构检测能力的评价应包括实验室条件及人员。其次,所选机构应能收集足够的适应症人群入组进行试验,选择对于产品特定适应症具备相应学科优势的机构开展试验。另外,临床试验机构应能够确保配合注册申报过程,包括进行必要的补充试验,配合临床试验核查等。
体外诊断试剂临床试验设计中受试者入组排除标准应如何制定
体外诊断试剂临床试验中应根据产品预期用途中的适用人群和适应证设定合理的受试者入组和排除标准。应当注意:临床试验受试者应来自产品预期用途所声称的适用人群(目标人群)和适应证,如具有某种症状、体征、生理、病理状态或某种流行病学背景等情况的人。非目标人群入组可能引入受试者选择偏倚,导致临床试验结果不能反映产品的真实情况。
例如,用于某种疾病辅助诊断的体外诊断试剂,临床试验中不应随意入组大量无症状健康受试者,不当的入组标准可能导致产品临床灵敏度与特异性评价偏离产品的真实性能。
体外诊断试剂临床试验中对产品说明书的
关注点有哪些
体外诊断试剂临床试验设计和执行过程中,应特别关注临床试验过程中的操作细节与相关产品说明书的一致性,其中涉及的说明书包括试验用体外诊断试剂说明书、对比试剂说明书以及复核试剂说明书。
无论是试验用体外诊断试剂还是对比试剂、复核试剂,临床试验中应特别关注的说明书内容包括预期用途、适用样本类型、样本抗凝剂、样本保存及处理要求、样本处理用配套试剂(如核酸提取试剂)及其他配套试剂、适用机型、试验方法、结果判读标准、局限性等。临床试验设计过程中应根据相关说明书规定,制定详细的标准操作规程,确保临床试验执行过程中对比试剂、复核试剂的检测严格按照说明书要求操作,试验用体外诊断试剂的临床试验检测过程及结果支持拟申报产品说明书的声称内容。
临床试验是否需针对同一注册单元所有型号规格进行试验
原则上应考虑产品工作原理、适用范围、型号规格间区别及非临床研究数据,并结合临床试验的研究目的、主要评价指标等,综合考量后确认进行临床试验的产品是否具有典型性,能覆盖申报产品的所有型号规格。
建议基于申报产品适用范围、临床试验目的、评价指标等,分析申报产品各型号间差异,同时结合申报产品型号规格的结果,综合评估临床试验使用型号规格是否可代表所有申报产品的型号规格。
基于深度学习的的计算机辅助决策产品临床试验设计类型如何考虑
对患者是否患有目标疾病,从而对患者的分诊转诊提供辅助决策建议的产品,该类产品不给出具体病变情况,且无论辅助分诊结果为阴性、阳性,均需专业医师再一次对患者影像进行评阅,如糖尿病视网膜病变辅助分诊、肺炎辅助分诊、脑出血辅助分诊等各类目标疾病患者的计算机辅助分诊、转诊产品等,可以考虑采用单组目标值设计,主要评价指标可考虑产品辅助分诊结果的诊断准确度指标(如敏感度、特异度等,通常为患者水平)。
对目标疾病的病变病灶进行辅助检测的产品,如肺结节辅助检测产品、骨折CT 影像辅助检测产品等,临床试验建议采用对照设计,试验组为医师与申报产品共同检测,对照组为传统检测诊断方法(如临床医师的阅片/综合诊断)。主要评价指标考虑诊断准确度指标 (如敏感度、特异度、AFROC曲线、检出率等,一般灵敏度考虑病灶病变水平,特异度考虑患者水平)。临床试验比较类型应能够体现产品受益风险的可接受性,建议考虑优效性设计,如针对4mm以上肺结节CT影像辅助检测软件可考虑患者水平的特异度优效和病灶水平的敏感度非劣效。
受试者入组排除标准应如何制定
体外诊断试剂临床试验中应根据产品预期用途和适用人群设定合理的受试者入组和排除标准。应当注意:临床试验受试者应来自产品预期用途所声称的适用人群(目标人群),如具有某种症状、体征、生理、病理状态或某种流行病学背景等情况的人。非目标人群入组可能引入受试者选择偏倚,导致临床试验结果不能反映产品的真实情况。
例如,用于某种疾病辅助诊断的体外诊断试剂,临床试验中不应随意入组大量无症状健康受试者,乙肝、丙肝、HIV、梅毒抗体检测试剂的临床试验不应大量入组无相关症状、体征的术前筛查患者,上述入组标准均可能导致产品临床特异性评价偏离产品的真实性能。
医疗器械临床试验中的样本量如何确定
试验样本量以试验的主要评价指标来确定。需在临床试验方案中说明确定样本量的相关要素和样本量的具体计算方法。
确定样本量的相关要素包括临床试验的设计类型和比较类型、主要评价指标的类型和定义、主要评价指标有临床实际意义的界值δ(如适用)、主要评价指标的相关参数(如预期有效率、均值、标准差等)、Ⅰ类错误率α和Ⅱ类错误率β以及预期的受试者脱落比例等。
主要评价指标的相关参数依据已公开发表的资料或探索性试验的结果来估算,需要在临床试验方案中明确这些估计值的来源依据。如主动脉覆膜支架的非劣效试验设计,一般建议α取双侧0.05,β不大于0.20。
具体可参考《医疗器械临床试验设计指导原则》。对于相关指导原则中对于样本量有明确规定的医疗器械,还需考虑按照指导原则中的相应要求。
关于体外诊断试剂临床试验入组病例样本的
常见问题
1.关于入组病例要求
临床试验中的临床样本是指按照临床试验方案进行入组的病例,所有入组病例应唯一且可溯源,病例入组应涵盖产品预期用途及干扰因素,充分考虑产品临床使用过程中声称的适应症及可能存在的干扰因素。临床样本应尽可能使用前瞻性样本,如有必要可使用部分回顾性样本,但同样应能够对病例进行溯源,并建议在临床试验方案中说明使用回顾性样本的理由。
2.关于总体样本例数要求
临床样本的总体例数应符合《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的基本要求。其中阳性样本、阴性样本及干扰样本的分布应能够满足各临床机构分别统计及总体统计的要求,能够充分验证产品的临床性能,产品的预期用途应得到有效验证。
3.关于联检产品样本例数要求
对于多项联检产品,如多项毒品检测试剂,其临床样本应能够满足每项待测物的总样本数均符合《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的要求,且样本分布合理,能够对该项检测进行统计分析并验证其临床性能。
4. 关于多位点基因突变检测产品样本例数要求
对于多位点基因突变检测的产品,其临床总样本例数应符合《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的要求,其中每个型别阳性样本、阴性样本例数均应满足统计学意义,应能充分验证各型别检测的临床性能。对于其中临床罕见型别,其临床样本中阳性样本可酌情减少,但应确保一定例数进行较充分的临床性能验证。
5.关于用于罕见病检测的体外诊断试剂的临床减免
用于罕见病检测的体外诊断试剂产品,临床阳性样本可酌情减免,临床总阳性样本数应具有统计学意义。
6.关于临床样本类型的要求
样本类型应与说明书声称一致,对于涵盖不同样本类型的情况,如果产品声称的不同样本类型具有可比性,如血清、血浆,应以一种样本类型为主,样本量满足《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》要求进行临床试验,同时增加其他类型样本与上述样本比对的临床试验,比对样本例数应满足第三类产品至少为200例、第二类产品至少为100例的要求,并在至少2家(含2家)临床试验机构开展临床试验;如不同的样本类型不具有可比性,一种样本类型样本量满足《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》要求,其余样本类型与对比试剂同样进行样本比对,每种样本类型与上述情况相比酌情增加。
关于临床评价/免临床/境外试验
列入试验审批目录的产品是否必须在境内
开展临床试验
根据《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》,列入《需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录》的医疗器械,可以根据本指导原则提交境外临床试验数据,境外临床试验数据如符合我国注册相关技术要求,数据科学、完整、充分,可不在境内开展临床试验。
境外临床试验数据如何接受
境外临床试验数据是指,全部或同期在境外具备临床试验开展所在国要求条件的临床试验机构中,对拟在中国申请注册的医疗器械在正常使用条件下的安全有效性进行确认的过程中所产生的研究数据。根据《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》,境外临床试验应遵循伦理、依法、科学原则,接受境外临床试验资料时应重点分析评价技术审评要求差异、受试人群差异、临床试验条件差异等因素对临床试验结果的影响,当境外试验数据符合我国注册相关要求,数据科学